Medicina

       El término medicina del plasma se acuñó hace solo dos décadas y, sin embargo, la investigación en este campo ha crecido enormemente en los últimos años. Se han hecho grandes avances en el conocimiento de los mecanismos involucrados en la interacción entre el plasma atmosférico frío y las células y tejidos vivos [68]. Numerosos grupos de investigación a lo largo y ancho del planeta, especialmente en Estados Unidos y Asia, tratan de lograr un conocimiento más profundo de estos mecanismos. Se han publicado resultados de numerosos experimento in vitro, ex vivo e in vivo que han mostrado las excelentes propiedades de este tratamiento y la llegada de esta tecnología a nuestros hospitales de referencia está cada vez más cerca.

    Hacia mediados de los años noventa el científico tunecino-estadonidense Mounir Laroussi demostró que el plasma atmosférico frío podía usarse para inactivar bacterias [69]. A la vista de estos resultados, la Dirección de Física y Electrónica de la Oficina de Investigación Científica de la Fuerza Aérea de los Estados Unidos (AFOSR por sus siglas en inglés) decidió financiar un programa de investigación para la utilización de plasma frío en el tratamieto de soldados heridos y para la esterilización y desinfección de superficies. En los primeros años de la década de los 2000, ya se habían llevado a cabo numerosos estudios con células eucariotas y se había encontrado que en dósis pequeñas el tratamiento con plasma frío induce la fagocitosis, acelerara la proliferación de fibroblastos, produce el desprendimiento de células de mamíferos sin causar necrosis y, en determinadas condiciones, conduce a la apoptosis [70, 71].

        Durante los últimos años se ha multiplicado los esfuerzos en este campo y el conocimiento de la aplicaciones del tratamiento con plasma ha crecido enormemente [38, 72]. En 2008 la Food and Drug Adminstration (FDA) [73] aprobó el uso de plasma atmosférico frío en aplicaciones dermatológicas y en 2010 se llevó a cabo en Alemania el primer ensayo clínico para tratamiento de heridas, lo que resultó en la aprobación del tratamiento en 2013. Más recientemente, a mediados de 2019, la FDA ha aprobado el primer estudio clínico para tratamiento oncológico con plasma atmosférico frío en Estados Unidos [74].

Aplicaciones

    Las aplicaciones pueden dividirse en 5 grandes áreas que, por supuesto, están íntimamente ligadas:

Desinfección y esterilización

      La aplicación de plasma resulta letal para las bacterias y otros microorganimos. Además, no genera resistencias y es capaz de acabar incluso con las bacterias resistentes a los antibióticos [75]. Esto resulta de vital importancia en la actualidad ya que la incidencia de infecciones por bacterias resistentes en la población es cada vez mayor y el plasma frío proporciona una vía de solución a este gravísimo problema global. Según un estudio de los centros para el control y prevención de enfermedades en Estados Unidos (CDC por su siglas en inglés), cada año más de 2.800.000 personas sufren una infección por bacterias resistentes a los antibióticos y aproximadamente 36.000 de ellas muere como consecuencia [76].

      El proceso de curación de las heridas se ve en ocasiones afectado por la presencia de bacterias y de las sustancias que estas generan [77]. El tejido reacciona con lo que conocemos como infección si la cantidad de bacterias supera cierto límite [78]. Además, la presencia de una alta carga bacteriana no sólo produce infección sino que inhibe el proceso de curación. Es por ello que la reducción de la carga bacteriana favorece la cicatrización [79]. Varias estudios demuestran que el tratamiento con plasma inactiva bacterias muy eficientemente y reduce la carga bacteriana en heridas crónicas. Además elimina el biofilm sin producir efectos secundarios o reacciones alérgicas [80-86], incluso en lesiones especialmente complicadas como las úlceras venosas de pierna [87].

Tratamiento de heridas

      Se ha demostrado que el tratamiento con plasma atmosférico frío acelera la cicatrización sin causar necrosis, reduce la carga bacteriana en heridas (incluso en aquellas colonizadas por bacterias resistentes a los antibióticos [88]) y favorece la angiogénesis [89, 90]. Resulta especialmente conveniente el uso del plasma en úlceras diabéticas ya que estas, en muchas ocasiones, permanecen abiertas durante largos periodos de tiempo. Recientes estudios publicados en la prestigiosa revista Nature muestran los excelentes resultados obtenidos en experimentos llevados a cabo en modelos murinos [91, 92] en este tipo de heridas.

      También resulta de gran interés la aplicación del tratamiento con plasma frío en quemaduras. Estas lesiones son habitualmente causadas por accidentes y tiene una mayor incidencia en niños y ancianos. En las quemaduras de grado dos en adelante la piel no tiene capacidad de reepitelialización, esto supone un daño estético y un riesgo funcional que puede amenazar la vida del paciente si son extensas [93]. Uno de los principales riesgos es la infección; y la combinación de las propiedades desinfectantes, regeneradoras y cicatrizantes de plasma frío hace de él una herramienta enormemente útil en este campo. A través de modelos in vitro que reproducen diferentes etapas de la angiogénesis se ha demostrado que el plasma induce la producción de óxido nítrico y favorece la migración celular y la unión de células epiteliales para formar estructuras parecidas a capilares, ambos indicadores de la fase de proliferación en la curación de la herida [94].

Odontología

    Las aplicaciones plasma atmosférico frío en odontología incluyen su uso en tratamiento de caries dentales, esterilización, eliminación de biofilm, desinfección del conducto radicular, blanqueamiento y mejora de la adhesión en las uniones entre la dentina y los composites utilizados [95-97]. Muchas afecciones bucales como las caries y algunas enfermedades periodontales o intraorales son causadas por bacterias; por esta razón, la capacidad desinfectante del plasma frío hace de él una herramienta ideal como parte del tratamiento [98, 99]. El plasma frío permite descontaminar una caries sin necesidad de perforar; esto posibilita conservar una parte mayor la pieza dental y resultaría de especial ayuda para el profesional en el caso de tratar a niños [100, 101]. En el mismo sentido, la posibilidad de desinfectar el canal radicular mediante tratamiento con plasma, sin necesidad de utilizar medios mecánicos o láser que puedan causar destrucción del tejido sano, ha atraído la atención de varios grupos de investigadores. El plasma logra desinfectar el canal sin que el paciente sienta dolor. El canal radicular tiene una estructura compleja con istmos, deltas, ramificaciones e irregularidades que facilitan a las bacterias lugares en los que alojarse pero a los que el plasma puede acceder [9, 102].

Oncología

     La Organización Mundial de la Salud estimó 14 millones los nuevos casos de cáncer aparecidos en el mundo en 2012 [103]. La búsqueda de nuevas terapias complementarias, menos invasivas y con menos efectos secundarios está en rápido crecimiento. El plasma atmosférico frío induce la apotosis de las células tumorales y, por ello, existe un interés creciente en el mismo como herramienta en la lucha contra el cáncer. Una de sus principales ventajas en comparación con otras terapias es su selectividad, ya que ataca las células tumorales sin dañar las sanas [104-111].

     A partir de mediados de la década del 2000, diferentes experimentos mostraron que los plasmas atmosféricos fríos podían destruir células tumorales in vitro. Posteriormente, se demostró que estos plasmas también pueden reducir el tamaño de los tumores cancerígenos en modelos animales [105, 112-118]. En 2019 se ha aprobado el primer estudio clínico en humanos en Estados Unidos [74].

Tratamiento superficial para aumentar la biocompatibilidad de los implantes óseos

     El tratamiento con plasma frío aumenta la mojabilidad de la superficie de los implantes y modifica la capa de óxido que interactúa con las células y proteínas del tejido circundante. En consecuencia, su aplicación de con puede mejorar la adhesión del tejido [119-121].

Fundamentos de funcionamiento

         La primera preguntar que surge cuando se estudian las aplicaciones y posibilidades del tratamiento con plasma atmosférico frío es:

 ¿cómo funciona? ¿cuáles son los mecanismos físicoquímicos que involucrados?

      Aunque se trata de un campo en el que aún queda mucho por descubrir, los investigadores coinciden en apuntar a las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (O, OH, H2O2, O3, NO, NO2) presentes en el plasma como responsables de los efectos del mismo en las células eucariotas y procariotas [122-127]. Estas especies reactivas se producen de forma natural en las células como productos de sus procesos bioquímicos y tienen un papel importante en la comunicación celular y la homeostasis [128].

         La segunda pregunta que resulta natural hacerse es:

¿cómo es posible que sea un tratamiento selectivo? ¿cómo puede aniquilar bacterias y células cancerígenas sin dañar el tejido sano?

Se ha comprobado tanto por observación directa como por estudios histológicos que la esterilización se logra con dosis de tratamiento cien veces menores que las necesarias para producir daño en el tejido [36]. Las bacterias son mucho más pequeñas que las células de los mamíferos (aproximadamente dos órdenes de magnitud), esto hace que su ratio superficie/volumen sea mucho menor y que, por tanto, la concentración en el citoplasma de especies reactivas sea mucho mayor que la que se produce en las células eucariotas en igualdad de tiempos de tratamiento. Por tanto, la concentración capaz de provocar la muerte celular se alcanza con tiempos de tratamiento mucho más cortos en las bacterias. Además, existen diferencias biológicas entre ambos organismos, por ejemplo, los polisacáridos son más fáciles de peroxidar que los lípidos.

           En el caso de las células cancerígenas, es precisamente la alteración del ciclo celular que sufren la que favorece que puedan ser atacadas mediante tratamiento con plasma. El cáncer es esencialmente una enfermedad de división celular incontrolada; debido a ello, las células tumorales se encuentran en un continuo proceso reproductivo [129]. Durante la división celular, el núcleo desaparece y el ADN queda expuesto en el citoplasma haciendo a la célula mucho más sensible. En este estado, el incremento en la concentración de especies reactivas en el interior de la célula puede producir la detención de la replicación del ADN, la ruptura de las cadenas dobles y la inducción de la apotosis. Varios estudios científicos muestran que las especies reactivas pueden interactuar con la membrana celular e incluso penetrar en la célula, produciendo reacciones que pueden inducir cascadas de señales celulares que resulten finalmente en la muerte de las células tumorales [118, 123-126, 130-132].

        Otra de las preguntas clave que surgen alrededor del tratamiento con plasma frío es si las especies reactivas generadas afectan sólo a la capa celular más superficial o pueden penetrar en el tejido [68]. Varios experimentos han mostrado que, de hecho, las especies reactivas afectan también a las células que no se encuentran directamente en la superficie y que, por tanto, no han tenido contacto directo con el plasma [133-136]. La explicación a este fenómeno es aún desconocida pero una posibilidad es que existan señales químicas producidas por las células de la superficie (en contacto con el plasma) y enviadas a las células que se encuentran en niveles más profundos [137]. Estas señales provocarían reacciones similares a las que están ocurriendo en las células superficiales, incluyendo la inducción de la apoptosis.

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